Dopo la scoperta dell'America varie spedizioni furono organizzate. Una di queste, capeggiata da Amerigo Vespucci nel 1502, fu la responsabile del primo incontro spagnolo con le terre che sarebbero diventate territorio argentino. In quel periodo questa zona del sud era abitata da gruppi indigeni nomadi nella maggioranza dei casi.

Nel 1516, dopo un tentativo fallito di trovare una rotta che ricongiungesse l'oceano Atlantico con l'oceano Pacifico, Juan Diaz de Solis dovette porre fine al suo vaggio nelle coste del Rio de la Plata. Lo succedette Sebastian Caboto con una nuova spedizione inviata dal re di Spagna, Carlo V.

Caboto portò a termine la prima fondazione spagnola: la fortezza di Sancti Spiritu, nel 1527. Nel 1534 la staffetta della conquista passò nelle mani di Pedro de Mendoza grazie ad un accordo firmato da Carlo V. Nel 1536 Pedro de Mendoza fondò Nuestra Señora del Buen Ayre sulle sponde del Rio de la Plata.

Dopo la morte di Pedro de Mendoza e la distruzione di Nuestra Señora del buen Ayre da parte degli indigeni, la capitale governativa spagnola fu spostata, nel 1541, a Asunción, nel Paraguay.

La fondazione definitiva di Buenos Aires fu portata a termine nel 1580 da Juan de Garay, il quale colonizzò buona parte del territorio argentino. Nel 1617 il governo venne diviso in due intendenze: Asunción e Buenos Aires. A partire da quel momento si susseguirono diversi governatori e l'attività delle missioni prese forza.

Nel 1776, dopo la fondazione del Virreinato (vicereame) del Rio de la Plata, le coste sudamericane iniziarono ad emergere come unità politica ed economica d'importanza. Questo fatto non passò inosservato dai britannici che tentarono, approfittando della decadenza dell'impero spagnolo, di invadere questi territori nel 1806 e nel 1807 con le conosciue Invasioni Inglesi. Tuttavia la forte resistenza creola smorzò e ridusse alla sconfitta gli inglesi.

I primi colonizzatori ad arrivare nel sudamerica furono gli spagnoli che stimolati soprattutto dal desiderio di accumulare ricchezze in metalli preziosi si spinsero nella zona dove sorgeva Lima, la capitale dell'attuale Perù piuttosto che verso Buenos Aires. Ma l'interesse verso la crescita del porto di Buenos Aires che aveva già accattivato i portoghesi provocò la presa di coscienza da parte della Spagna che rivolse l'interesse verso il porto creando il vicereame del Rio de la Plata.